Analgesicos Opioides y Antagonistas

Fármacos Opioides

La morfina es el prototipo de los agonistas opioides, alivia el dolor intenso con notable eficacia. La morfina permanece como el estándar con el que se comparan todos los medicamentos con acción analgésica potente. Estos fármacos se denominan en forma colectiva como analgésicos opioides e incluyen no solo los derivados del opio en forma de alcaloides naturales y semisinteticos, sino también a otros derivados sintéticos.

Clasificación

  • Agonistas Completos
  • Agonistas Parciales
  • Antagonistas

Péptidos Opioides Endógenos

Los alcaloides opioides producen analgesia por medio de sus acciones en regiones del SNC que contienen péptidos con propiedades farmacológicas similares a los opioides. El término para  definir a estas sustancia es el de péptidos opioides endogenos.

Las péptidos opioides están divididos en tres familias:

  • Endorfinas
  • Encefalinas
  • Dinorfinas

Receptores Opioides

Farmacocinética

Absorción:

La mayor parte de los analgésicos opioides se absorben bien cuando se aplican por vía subcutánea, intramuscular, u oral. Sin embargo, debido al efecto de primer paso, la dosis oral del opioide debe ser mucho mayor que la dosis parenteral para ejerza su efecto terapéutico.

Distribución:

Todos los opioides se fijan a las proteínas plasmáticas con afinidad variable, los fármacos salen de la sangre con rapidez y se localizan en concentraciones altas en:

  • Cerebro
  • Pulmones
  • Hígado
  • Riñones
  • Bazo.

Aunque las concentraciones de estos medicamentos en el músculo esquelético pueden ser mas bajas, estos tejidos sirven como el principal reservorio del fármaco debido a su mayor volumen.

Metabolismo:

Los opioides son transformados en gran parte en metabolitos polares (casi todos en glucuronidos), que después son excretados por los riñones. Los esteres (heroína, remifentanil) se hidrolizan rapidamente por hidrolasas tisulares comunes. La heroína  (diacilmorfina) se hidroliza a monoacetilmorfina y finalmente a morfina, que posteriormente se conjuga con acido glucuronico.

Por ejemplo la morfina se conjuga principalmente a morfina 3-glucuronido (M3G), un compuesto con propiedades neuroexcitatorias. De modo contrario, aproximadamente un 10% de la morfina se metaboliza a M6G, un metabolito con potencia analgesica de 4 a 6 veces comparado con el compuesto original.

El metabolismo oxidativo hepatico es la ruta principal de los opioides fenilpiperidina (meperidina, fentanil, alentanil, sufentanil, sufentanil) y eventual mente deja solo pequeñas cantidades del compuesto original sin modificarse al excretarse.

Excreción:

Los metabolitos polares, incluyendo los conjugados glucuronidos de analgésicos opioides , se excretan por la orina. Pequeñas cantidades de fármacos también pueden encontrarse en orina. Además, los conjugados glucuronidos, también se localizan en la bilis; no obstante la circulación enterohepatica solo representa una pequeña porción del proceso de excreción.

Farmacodinamia:

Mecanismo de Acción:

  • Los agonistas provocan analgesia al unirse a receptores específicos acoplados a la proteína G, ubicados principalmente en regiones del cerebro y medula espinal implicadas en la transmisión y modulación del dolor.
  • Un opioide puede funcionar con diferentes potencias como agonista, agonista parcial, o antagonista en mas de una clase o subtipos de receptores, no es sorprendente que puedan producir diversos efectos farmacológicos.
  • A nivel molecular, los receptores opioides son proteínas acopladas a proteínas G, y a través de esta interacción afectan las compuertas de iones, modulan el Ca2+ intracelular y alterar la fosforilación.

La analgesia, así como las propiedades eufóricas, depresoras respiratorias y de dependencia física de la morfina, se generan de las acciones sobre los receptores μ.

Tolerancia y dependencia Fisiologica:

Con la administración frecuente  de dosis terapéuticas de morfina o de sus derivados, existe una perdida gradual de la eficacia, esto es, tolerancia y, por tanto, para reproducir la respuesta original debe administrarse una dosis mayor. Junto con la tolerancia se desarrolla dependencia fisiológica, la cual se define como una retirada característica o síndrome de abstinencia cuando se suspende el fármaco o se administra un antagonista.

AGENTES ESPECIFICOS

Agonistas Opiodes:

1.  Fenantrenos:

La morfina, hidromorfona y oximorfona son potentes agonistas utiles en el tratamiento del dolor intenso. La

Heroína es potente y de acción rápida, pero su uso esta prohibido en EUA y Canada. En los últimos años se ha presentado una considerable agitación respecto a reactivar su uso.

2.  Fenilheptilaminas:

La metadona ha tenido una drástica reutilización como analgésico potente y útil. Se puede administrar por via oral, intravenosa, subcutánea, y rectal. La metadona no es solo un agonista potente del receptor μ, sino que la mezcla de los isómeros L y d-metadona puede bloquear el receptor NMDA y la recaptura monoaminergica. Estas propiedades de receptor no opioide pueden ser utiles para explicar su capacidad para aliviar el dolor de difícil tratamiento, especialmente en casos en que ha fracasado el uso de morfina.

La metadona se conoce por su uso en el tratamiento del abuso de opioides. La tolerancia y la dependencia aparecen con mas lentitud con la metadona que con la morfina.

3.  Morfinanos:

El levofarnol es un analgésico opiode sintetico similar a la morfina en cuanto a su acción.

AGONISTAS LEVES A MODERADOS

1.  Fenantrenos:

La codeína, oxicodona, dihidrocodeina e hidrocodona son un poco menos eficaces que la morfina o tienen efectos adversos que limitan la dosis máxima tolerada cuando se hacen intentos por lograr analgesia comparable a da de la morfina. Estos rara vez se utilizan solos, aunque se encuentran combinados en formulaciones que contienen acido salicílico o acetaminofen y otros medicamentos.

2.  Fenilheptaminas:

El propoxifeno esta químicamente relacionado con la metadona, pero tiene poca actividad analgésica. Su baja eficacia lo hace inadecuado aun en combinación en el tratamiento del dolor intenso.

3.  Fenilpiperidinas:

El difenoxilato y su metabolito difenoxina no se usan para producir analgesia, sino para el tratamiento de la diarrea. La mala solubilidad de los compuestos limita su uso para inyección parenteral. Como antidiarreicos, se utilizan en combinación con la atropina. La loperamida es un derivado de la fenilpiperidina utilizado en el control de la diarrea. Su potencial de abuso es bajo, debido a su limitada capacidad de llegar al cerebro, esta disponible sin prescripción medica.

ANTAGONISTAS OPIOIDES

Los antagonistas opioides puros como la naxolona, naltrexona y nalmefeno son derivado de la morfina con sustituyentes mas voluminosos en la posición N17. Tienen afinidad alta por los receptores opioides μ. Tienen menos afinidad por los demás receptores.

  • Cuando se administran en ausencia de un agonista son casi inertes a dosis que producen un antagonismo notorio de efectos agonistas.
  • La naloxona es utiliza en el tratamiento de la sobredosis aguda de opioides. Es importante recordar la duración relativamente corta de la naloxona, debido  a que un paciente con depresión grave puede recuperarse después de una sola dosis de naloxona y parecer normal, solo para volver a presentar coma depues de una a dos horas.

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